Leigh综合征是什么病

Leigh综合征是一种严重的神经系统疾病,通常在出生后的第一年就会变得明显。这种情况的特征是精神和运动能力逐渐丧失(精神运动性退化)并且通常在两到三年内导致死亡,通常是由于呼吸衰竭。少数个体在成年之前不会出现症状,或者症状会恶化得更慢。

在婴儿期出现的Leigh综合症的最初迹象通常是呕吐,腹泻和吞咽困难(吞咽困难),这会扰乱进食。这些问题经常导致无法以预期的速度增长和增加体重(未能茁壮成长)。Leigh综合征常见严重的肌肉和运动问题。受影响的个体可能会出现肌肉张力减弱(肌张力减退),肌肉无意识肌肉收缩(肌张力障碍),以及运动和平衡问题(共济失调)。Leigh综合征患者常见的肢体感觉和虚弱(周围神经病变)也可能使运动变得困难。

Leigh综合征患者可能会出现其他一些特征。许多患有这种病症的人会出现移动眼睛的肌肉无力或瘫痪(眼睑痉挛); 快速,无意识的眼球运动(眼球震颤); 或者从眼睛到大脑传递信息的神经退化(视神经萎缩)。严重的呼吸问题很常见,这些问题可能会恶化,直到它们引起急性呼吸衰竭。一些受影响的个体发展为肥厚性心肌病,这是心肌的增厚,迫使心脏更加努力地抽血。此外,物质称为乳酸可以在体内积聚,和过量通常在血液,尿液中发现,或者围绕并保护脑和脊髓(流体脑脊髓液)Leigh综合征患者。

Leigh综合征的体征和症状部分是由患有这种疾病的人的大脑中发生的受损组织(病变)斑块引起的。称为磁共振成像(MRI)的医疗程序揭示了大脑某些区域的特征性病变。这些区域包括基底神经节,有助于控制运动; 小脑,控制平衡和协调运动的能力; 和脑干,将大脑连接到脊髓并控制吞咽和呼吸等功能。脑部病变通常伴有髓鞘的丢失 涂在神经周围(脱髓鞘),这会降低神经激活用于运动的肌肉的能力,或将感觉信息从身体的其他部分传回大脑。

Leigh综合征发病率

Leigh综合征至少影响40,000名新生儿中的1名。这种情况在某些人群中更常见。例如,在加拿大魁北克省的Saguenay Lac-Saint-Jean地区,约有1/2新生儿出现这种情况,在法罗群岛约有1,700名新生儿。

Leigh综合征发病原因

Leigh综合征可由超过75种不同基因中的一种突变引起。在人类中,大多数基因在DNA中发现在细胞的细胞核,称为核DNA。然而,在称为线粒体的细胞中的特定结构中的DNA中发现了一些基因。这种类型的DNA被称为线粒体DNA(mtDNA)。虽然大多数患有Leigh综合征的人都有核DNA突变,但大约20%的人有mtDNA突变。

与Leigh综合征相关的大多数基因参与线粒体的能量产生过程。线粒体利用氧气将来自食物的能量转化为细胞可以通过称为氧化磷酸化的过程使用的形式。由五种蛋白质组成的五种蛋白质复合物参与该过程。这些复合物被称为复合物I,复合物II,复合物III,复合物IV和复合物V.在氧化磷酸化过程中,蛋白质复合物通过一步一步驱动细胞三磷酸腺苷(ATP)的产生,这是细胞的主要能量来源。转移称为电子的带负电粒子。与Leigh综合征相关的许多基因突变影响这些复合物中的蛋白质或破坏它们的组装。这些突变降低或消除了这些复合物中的一种或多种的活性,这可导致Leigh综合征。

复合物I的破坏,也称为NADH:泛醌氧化还原酶,是Leigh综合征的最常见原因,占该病例的近三分之一。在核或线粒体DNA中发现的至少25个参与复合物I形成的基因与Leigh综合征有关。

复杂IV的破坏,也称为细胞色素c氧化酶或COX,也是Leigh综合征的常见原因,约占15%的病例。Leigh综合征中最常见的突变基因之一是SURF1。该基因存在于核DNA中,提供了制备有助于组装COX蛋白复合物(复合物IV)的蛋白质的说明。该复合物参与氧化磷酸化中电子转移的最后步骤,提供了将在该过程的下一步骤中用于产生ATP的能量。SURF1中的突变基因通常导致异常短的SURF1蛋白在细胞中分解,导致缺乏功能性SURF1蛋白。这种蛋白质的损失减少了正常COX复合物的形成,这会损害线粒体能量的产生。

Leigh综合征中最常见的mtDNA突变影响MT-ATP6基因,该基因提供了制备一片复合V的说明,也称为ATP合酶蛋白复合物。使用其他蛋白质复合物提供的能量,ATP合成酶复合物产生ATP。大约10%的Leigh综合征患者发现MT-ATP6基因突变阻断了ATP的产生。与Leigh综合征相关的其他mtDNA突变降低了其他氧化磷酸化蛋白复合物的活性或导致线粒体蛋白的形成减少,所有这些都损害线粒体能量产生。

与Leigh综合征相关的其他基因突变降低了一种或多种氧化磷酸化蛋白复合物的活性或影响与能量产生相关的其他步骤。例如,Leigh综合征可以由形成丙酮酸脱氢酶复合物或辅酶Q10的基因突变引起,这两者都参与线粒体能量产生。指导mtDNA复制或线粒体蛋白质产生的基因突变也可以破坏线粒体能量的产生。

虽然确切的机制尚不清楚,但研究人员认为,由于细胞中可用的能量减少,受损的氧化磷酸化可导致细胞死亡。某些需要大量能量的组织,如大脑,肌肉和心脏,似乎对细胞能量的减少特别敏感。大脑中的细胞死亡可能导致Leigh综合征中出现的特征性病变,这有助于病情的体征和症状。其他敏感组织中的细胞死亡也可能有助于Leigh综合征的特征。

Leigh综合征遗传模式

Leigh综合征可以有不同的遗传模式。它最常见于常染色体隐性遗传模式,这意味着每个细胞中基因的两个拷贝都有突变。这种遗传模式适用于核DNA中包含的大多数Leigh综合征相关基因,包括SURF1。具有常染色体隐性病症的个体的父母每个携带一个突变基因的拷贝,但它们通常不显示该病症的体征和症状。

在大约20%的Leigh综合征患者中,该病症以线粒体模式遗传,也称为母系遗传。这种遗传模式适用于mtDNA中包含的基因,包括MT-ATP6。由于卵细胞而非精子细胞为发育中的胚胎提供线粒体,因此儿童只能从母亲那里继承由mtDNA突变引起的疾病。这些疾病可能出现在每一代家庭中,并影响男性和女性,但父亲不会将与线粒体DNA变化相关的特征传递给他们的孩子。偶尔,mtDNA的突变会自发发生,并且家族中没有Leigh综合征的病史。

在少数具有核DNA突变的受影响个体中,Leigh综合征以X连锁隐性模式遗传。当突变基因位于X染色体上时,该条件具有这种遗传模式,X染色体是两条性染色体之一。在雄性(只有一条X染色体)中,每个细胞中基因的一个改变的拷贝足以引起该病症。在女性(有两条X染色体)中,必须在基因的两个拷贝中发生突变才能引起疾病。因为女性不太可能有这种基因的两个改变拷贝,所以男性受X连锁隐性遗传病的影响比女性更频繁。X连锁遗传的一个特征是父亲不能将X连锁特征传递给他们的儿子。